«Сикстинская Мадонна» была заказана Рафаэлю в 1512 году как алтарный образ для капеллы монастыря Святого Сикста в Пьяченце. Папа Юлий II, в ту пору еще кардинал, собирал средства для строительства часовни, где хранились мощи Святого Сикста и Святой Варвары.

В России, особенно в первой половине XIX века, «Сикстинская Мадонна» Рафаэля очень почиталась, ей посвящены восторженные строки таких разных писателей и критиков, как В. А. Жуковский, В. Г. Белинский, Н. П. Огарев. Белинский писал из Дрездена В. П. Боткину, делясь с ним своими впечатлениями о «Сикстинской Мадонне»: «Что за благородство, что за грация кисти! Нельзя наглядеться! Я невольно вспомнил Пушкина: то же благородство, та же грация выражения, при той же строгости очертаний! Недаром Пушкин так любил Рафаэля: он родня ему по натуре». Два великих русских писателя, Л. Н. Толстой и Ф. М. Достоевский, имели репродукции «Сикстинской Мадонны» в своих рабочих кабинетах. Жена Ф. М. Достоевского в своем дневнике записала: «Федор Михайлович выше всего в живописи ставил произведения Рафаэля и высшим его произведением признавал «Сикстинскую Мадонну».

Карло Маратти так выразил свое удивление перед Рафаэлем:
«Если бы мне показали картину Рафаэля и я не знал бы ничего о нем самом, если бы мне при этом сказали, что это создание ангела, я бы этому поверил».
Великий ум Гете не только оценил Рафаэля, но и нашел меткое выражение для своей оценки: «Он творил всегда то, что другие только мечтали создать».